第7期
（总483期）
本文提要：在国家自然科学基金等项目的持续支持下，北京大学周德敏教授和张礼和院士团队在病毒疫苗研发领域取得革命性进展。研究人员以甲型流感病毒为模型，应用基因遗传密码子扩展技术成功创制了复制缺陷型活病毒疫苗，保留了病毒的完整结构和条件性感染能力，通过动物实验证实其免疫原性及免疫保护效果等方面优于受试的流感疫苗。这项研究的核心技术是利用合成生物学新技术手段将病毒复制相关基因的一个或多个三联遗传密码子突变为终止密码子，就可以将流感病毒由致病性传染源改造为预防性疫苗，甚至是具有治疗前景的抗病毒药物。国际重要学术期刊《科学》以“复制缺陷型甲型流感病毒活疫苗的研制”为题刊发了该成果。该原创性科研成果被《科学》杂志编辑评价为病毒疫苗领域的革命性突破，具有潜在的重大医学价值和社会意义。这是我国科学家首次对疫苗研究提出新的理论与技术，也为抗病毒治疗提出了新的策略。
流感、艾滋病、SARS和埃博拉出血热等致病性传染病时刻危害着人类健康和社会稳定，其幕后“黑手”是结构多样、功能复杂且变异快速的各类病毒。疫苗是预防病毒感染的有效手段。当前各种病毒疫苗通常都经过了结构改造和减毒处理。但是，这些疫苗或因病毒灭活处理导致了免疫原性降低，或因残留的病毒活性而携带安全隐患，或因制备工艺复杂而不能推广到其他病毒疫苗。
在国家自然科学基金、国家创新药物专项和原科技部“973计划”等项目的持续支持下，依托北京大学医学部和天然药物仿生药物国家重点实验室，北京大学药学院周德敏教授、张礼和院士团队以流感病毒为模型，成功研发了复制缺陷型病毒活疫苗制备技术。相关研究成果发表在国际重要学术期刊《科学》（Science），北京大学为该研究成果的唯一完成单位。
该研究针对活病毒疫苗研发中的关键科学问题，提出了与传统减毒或灭活处理方式完全不同的病毒疫苗研制技术，即在保留病毒完整结构和条件性感染力的情况下,既能使病毒在宿主体内的繁殖复制机制失效，又能发挥其刺激宿主产生免疫保护的作用。该成果在预防和治疗病毒性传染病方面具有原创性的科学贡献并具有潜在的重大医学价值和社会意义，同时也是将合成生物学新概念和新技术应用于传统疫苗研发的典型范例，开创了制备兼具预防和治疗作用的新型病毒疫苗的新策略与新路径。
该研究的核心技术是，仅需将病毒基因组中复制相关基因的一个或多个三联遗传密码子突变为终止密码（PTC），就可以将流感病毒由致病性传染源改造为预防性疫苗，甚至是具有治疗前景的抗病毒药物。该技术有望颠覆病毒疫苗研发的传统理念，为病毒活疫苗的研发带来重大突破。
该研究团队以经典的Balb/c小鼠、雪貂、豚鼠三种动物为模型，评价了该复制缺陷型活病毒疫苗的安全性和免疫原性。研究结果证明，与野生型流感病毒导致动物发病并最终死亡截然不同，该活病毒疫苗虽然具备与野生型病毒相似的感染活性，但由于病毒复制能力缺陷，其感染之后对动物不构成生命威胁，其安全性优于市售的在体内仍旧保持低水平复制能力的减毒活疫苗。此外，该活病毒疫苗具有与野生型病毒类似的天然结构和感染活性，能够诱导产生强而广的免疫反应，包括体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫，其免疫效果远超市售的灭活流感疫苗。
更重要的是，当该活病毒疫苗与野生型流感病毒同时感染细胞或动物体时，由于病毒之间发生基因重排，含终止密码子的活病毒疫苗基因片段重排到野生型病毒的基因组中，使得野生型病毒转变成含终止密码子的复制缺陷型病毒，从而削弱甚至消除了野生型病毒的复制能力。因此，该活病毒疫苗不仅可以作为常规的预防性病毒疫苗，还可能作为新型的生物技术药物用来清除已经感染的病毒，发挥治疗病毒感染的作用，这是目前市售流感疫苗所不具备的。
该研究成果的技术优势还在于有一定的普适性，有可能在其他适宜病毒的疫苗研发中发挥作用。研究者在分离得到新发再发传染病病毒株后，理论上可以利用该技术来改造病毒复制所需基因序列的一个密码子为终止密码子，所获得的新病毒就有可能作为疫苗加以应用。该技术有望成为人们抗击包括SARS、埃博拉等病毒感染的新武器，服务于国家生物安全战略。
该研究成果是在国家长期支持基础研究、并鼓励科学家将基础研究进行临床转化的政策下取得的，其相关技术已经申请了中国和国际（PCT）发明专利，其相关学术论文发表在国际重要期刊《科学》，获得了国内外同行的广泛关注和跟进研究，《自然》（Nature）杂志也评述北京大学周德敏及其同仁建立的方法将从整体上提高病毒疫苗研究水平。这标志着我国科技工作者在病毒疫苗研发理论和技术上已经取得了革命性进展。
目前该课题组也正在进一步努力，一方面是拓展研究的病毒谱，如H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等烈性流感病毒，进而推广到艾滋病、SARS、艾博拉等其它致命性病毒。另一方面是在大型动物猪身上观察猪流感病毒疫苗的疗效和毒副作用，为进一步向灵长类和人的临床转化研究奠定基础。最终目标是研发出能够服务于人口与健康的重要产品，开创兼具预防和治疗作用的新型病毒疫苗。